それでは、早速、具体的な例で、DNAの塩基配列、タンパク質のアミノ酸配列、立体構造、機能を見ていくことにしましょう。身近な例として、 ABOの血液型を取り上げました。遺伝情報を理解する上で必要ないろいろな要素が含まれており、格好の例といえるからです。
自分のＡＢＯ血液型にこだわるのは世界でも珍しいといわれる日本人ですが、おかげでその遺伝形式についてご存じの方が多いと思います。ＡＢＯ血液型の遺伝 子にはＡ型の遺伝子、Ｂ型の遺伝子、Ｏ型の遺伝子があります。図5.1の右側に示したように、わたしたちは両親それぞれから血液型遺伝 子を受け継ぎますから、ＡＢＯ血液型に関しても２つ遺伝子をもっています。そして、ＡＡあるいはＡＯともつ人はＡ型、ＢＢある いはＢＯをもつ人はＢ 型、ＯＯ ともつ人はＯ型、そしてＡＢをもつ人がＡＢ型となります。ちなみに、Ａ型とかＢ型という個体の性質として観測される形質のタイプを表現型、ＡＡとかＡＯという遺伝子の組み 合わせを遺伝子型といいます。したがって、ＡＯとＢＯという遺伝子型では表現型はそれぞれＡ型、Ｂ型となり、Ｏ型遺伝子の形質が顕れないといったことがあるこ とには注意しておく必要があります。この例では、ＡとＢはＯに対して顕性、あるいはＯは ＡとＢに対して潜性であると表現されます。
（注）従来は、顕性および潜性はそれぞれ優性、劣性と表現されていました。しかし、優性、劣性という言葉は遺伝子に優・劣があるという誤解を招きやすいため、それぞれ顕 性、 潜性とよぶことが現在では推奨されています。あくま でも遺伝子のもつ形質が顕れるか、潜んでいるかの違いであることを強調するためです。（これには、「多様性」の重要性が認識されてきたことも背景にあると思います。ある遺 伝子に複数のタイプがあるとき、正常と異常とに分類してきたものを、「多型」として捉え、どちらもその人の個性と捉えるようになったのも、そうした背景だと思 います。）
ＡＢＯ血液型は、赤血球の表面に露出している物質の違いによって生じます。図5.1に模式的に描きましたが、Ｏ型のＨ型糖鎖を基本とすると、そこにN-ア セチ ル-D-ガラクトサミンが結合したものがＡ型糖鎖、ガラクトースが結合したものがＢ型糖鎖で、血液型がＯ型、Ａ型、Ｂ型であるとはその型の糖鎖が赤血球表面に 露出していることを意味します。ＡＢ型はＡ型糖鎖とＢ型糖鎖両方が露出しています。これらの違いにより生理学的には何が違うのか、すなわちＡＢＯ血液型の役割 につ いてはよくわかっていません。
ところで、血液型の遺伝子から作られるのはタンパク質です。しかし上記の血液型を決めている糖鎖はタンパク質ではありません。実は、ＡＢＯ血液型の遺伝子 から 作られるのはＡ型糖転移酵素、Ｂ型糖転移酵素などとよばれるタンパク質で、Ａ型糖転移酵素はＨ型糖鎖にN-アセチル-D-ガラクトサミンを結合させる化学反応を触媒し、Ｂ 型糖転移酵素はＨ型糖鎖にガラクトースを結合させる化学反応を触媒します。となると、Ｏ型はもともとＨ型糖鎖だけですから、Ｏ型糖転移酵素は何をするのでしょ うか？これについては、後でお話します。
ＡＢＯ血液型の遺伝子の塩基配列、そしてそれに対応するアミノ酸配列を 別 のページ に示しました。下には、Ａ，Ｂ，Ｏを比較する上でポイントとなる部分だけを取り出して示しています。最初の２つのパネルはＡ型とＢ型を 比較するためのもの、その下の２つは、Ａ型とＯ型を比較するためのものです。
各段の上の行は塩基配列、下の行は対応するアミノ酸配列（一文字表記）を示しています。各行の最初の数字は、その行の最初の塩基、あるいは最初のアミノ酸 の通し番 号です。
Ａ型
* 481 cgcgtgacgctggggaccggtcggcagctgtcagtgctggaggtgcgcgcctacaagcgc 161 .R..V..T..L..G..T..G..R..Q..L..S..V..L..E..V..R..A..Y..K..R. * 661 ggcgtggagatcctgactccgctgttcggcaccctgcaccccggcttctacggaagcagc 221 .G..V..E..I..L..T..P..L..F..G..T..L..H..P..G..F..Y..G..S..S. * * 781 ggcgatttctactacctgggggggttcttcggggggtcggtgcaagaggtgcagcggctc 261 .G..D..F..Y..Y..L..G..G..F..F..G..G..S..V..Q..E..V..Q..R..L.Ｂ型
* 481 cgcgtgacgctggggaccggtcggcagctgtcagtgctggaggtgggcgcctacaagcgc 161 .R..V..T..L..G..T..G..R..Q..L..S..V..L..E..V..G..A..Y..K..R. * 661 ggcgtggagatcctgactccgctgttcggcaccctgcaccccagcttctacggaagcagc 221 .G..V..E..I..L..T..P..L..F..G..T..L..H..P..S..F..Y..G..S..S. * * 781 ggcgatttctactacatgggggcgttcttcggggggtcggtgcaagaggtgcagcggctc 261 .G..D..F..Y..Y..M..G..A..F..F..G..G..S..V..Q..E..V..Q..R..L.Ａ型
* 241 aggaaggatgtcctcgtggtgaccccttggctggctcccattgtctgggagggcacattc 81 .R..K..D..V..L..V..V..T..P..W..L..A..P..I..V..W..E..G..T..F. 301 aacatcgacatcctcaacgagcagttcaggctccagaacaccaccattgggttaactgtg 101 .N..I..D..I..L..N..E..Q..F..R..L..Q..N..T..T..I..G..L..T..V.Ｏ型
* 241 aggaaggatgtcctcgtggtaccccttggctggctcccattgtctgggagggcacattca 81 .R..K..D..V..L..V..V..P..L..G..W..L..P..L..S..G..R..A..H..S. 301 acatcgacatcctcaacgagcagttcaggctccagaacaccaccattgggttaactgtg 101 .T..S..T..S..S..T..S..S..S..G..S..R..T..P..P..L..G..終止Ａ型とＢ型を比較すると、塩基配列で４か所の塩基が異なります。最初から数えて 526、703、796、803番目の塩基です。この塩基の違いによって、タンパク質のアミノ酸に翻訳すると、それぞれ対応するアミノ酸の種類が異なってきます。すなわ ち、 アミノ酸配列の176、235、266、268番目のアミノ酸が異なります。Ａ型糖転移酵素、Ｂ型糖転移酵素はともに354個のアミノ酸からできていますが、互い に比べ るとこの４か所だけが異なるアミノ酸配列をもつことになります。この２つの転移酵素の立体構造はよく似ているのですが、この４つのアミノ酸が異なるため、Ｈ型糖鎖 に何を結合させるかという機能が異なっているのです。（このページの最後、付録にある「Ａ型糖転移酵素の立体構造」を参照）
次にＯ型遺伝子の塩基配列を見てみましょう。Ａ型と比較してみます。Ａ型の261番目の塩基 ｇ がＯ型では欠失しています。違いはそれだけです。しかし、塩基配列は３塩基ごとに区切って対応するアミノ酸に翻訳されますから、一つ欠失するとそれ以降のアミノ酸配列がＡ 型とはがらりと変わってしまいます。しかも、塩基配列の区切り方がずれたため、この例では終止コドン taa が現れ、アミノ酸配列でいうと、117番目で突如アミノ酸の連結が中断されるという事態が発生しています。以上をまとめると、図5.2のようになります。
ところで、O型糖転移酵素のA型、B型との違いは何を意味しているのでしょうか。それは、Ｏ型の遺伝子からは機能をもったタンパク質が合成されないことを 意味していま す。こうした遺伝子を偽遺伝子（ぎいでんし）とよびます。Ｏ型が、Ｈ型糖鎖に何も付加されていないということは、何かを付加する能力を失っているから、という ことがこれで理解できます。また、遺伝子の組み合わせ（遺伝子型）がＡＯ、ＢＯの人はそれぞれＡ型、Ｂ型になるのは、それぞれA型遺伝子、B型遺伝子が機能 し、Ｏ型遺伝子が 機能していないから、ということも理解できると思います。（これに対して遺伝子型がＡＢの人は、Ａ型遺伝子もＢ型遺伝子も働くため、Ａ型糖鎖もＢ型糖鎖も結合することにな ります）。Ｏ型の人にはちょっとショッキングな事実に見えるかもしれませんが、実はたいした問題ではないことは後でお話します。
われわれはヒトという同じ種に属していますが、一方で遺伝的個性があることも明らかです。したがって、互いにＤＮＡの塩基配列を比較してみれば、当然ながら 違いがあります。平均して、ヒトの場合、0.1％ 程度の違いがあると推定されています。ちなみに、チンパンジーとは 1.23％ 違っています。
どんな違いがあるかというと（図5.3参照）、一つは、Ａ型とＢ型の遺伝子のように、塩基が置換している場合です。この場合、対応するアミノ酸が変わることもあるし、変 わら ないこともあります。変わらないのは、前回の講義で述べたように、一つのアミノ酸に対応する３塩基からなるコドンが複数あるため、塩基が１つ変わっても同じア ミノ酸がそれに対応することがあるからです。ちなみにアミノ酸が変化する置換を非同義置換、変化しない場合は同義置換とよびます。
もう一つは、塩基が欠失したり、逆に挿入されたりしている場合です。こうした場合、塩基配列を３塩基ずつ読むという読み枠がずれるため（フレームシフトとい います）、対応するアミノ酸配列ががらりと変わってしまいます。（Ａ型からＯ型を見ればＯ型に欠失が、Ｏ型からＡ型を見ればＡ型に挿入が起こったということ になります）
置換・欠失・挿入は、同種間の個体で比較すると、多くの場合、単独の塩基で起こっており、ＳＮＰ（スニップと読みます）とよばれます。Single Nucleotide Polymorphism（単一塩基多型と訳されます。直訳すれば単一ヌクレオチド多型です）の略称です。しかし、実際にはもっと多くの塩基が連続して欠失・挿入するこ ともしばしば起こります。自分と他人を比較した場合、平均して0.1％の違いがあると述べましたが、ヒトのゲノムは30億塩基対からなりますから、ざっと 300万箇所のＳＮＰがあるということになります。そしてこのＳＮＰこそ、遺伝的個性を生み出す要因なのです。他人と遺伝子が違うといっても、このように、多 くの場合、 １つの遺伝子について１つから、せいぜい数個のＳＮＰがあるかないかという違いであって、まったく異なる塩基配列をもった遺伝子をもっているとか、もっていないとかいう話 ではありません。
ところで、こうした違いは過去に「変異」が起きたからですが、どちらが祖先型でどちらが変異型かは進化的な考察をしないと一概には言うことができません。 血液型遺伝子に限っていえば、Ａ型が祖先型で、Ｂ型、Ｏ型は後から出てきた変異型であると推定されています。また、どちらが「正常型」でどちらが「異常型」と いう分類もな く、どちらも個性であるという観点から、遺伝子に「多型 polymorphism」があると表現します。
ＤＮＡの塩基配列に変異があると何が起こるか見てみましょう（図5.4）。実は、これが一概には言えず、さまざまな可能性があります。まずは有害・致死的な効果をもつ場 合で、遺伝子病とい われる病気を引き起こすことがあります。逆に、より環境に適応的な変異というのもあります。まったく新規な機能をもつということも、極めてまれでしょ うが、起こります。進化という時間レベルでみれば、自然選択の機構により、有害・致死的な変異は一般的には減少し、より適応的な遺伝子はやがて子孫の集団で多数派を占める ようになります。まったく 新規な変異はその後どうなるかは環境などに依存しながら決まっていくことになります。しかし、そうした自然選択の機構に無関係な変異もあります。 要するに、これまでのものより良いというわけでもないし、悪いというわけでもない、ということです。これらは自然選択に対して「中立」な変異とよばれ、現存する変異のなか では圧倒的に多いものと考えられています。
たとえば、同じＡ型の血液型の人どうしで比較しても、塩基配列が一部違う、すなわちＢ型やＯ型と比較したときにあったＳＮＰとは違う箇所にＡ型どうしの ＳＮＰが１つ、２つある場合があります。Ａ型糖鎖をＨ型糖鎖に結合させる能力が多少異なる場合もありますが、血液型がＡ型であることは変わりません。また、わ れわれの顔の造作には多くの遺伝子が関与していますが、多型が存在するのは明らかですし、それらについて進化的に有利・不利を論じることはほとんどの場合意味 がないことも確かです。これらが中立な変異です。そしてこれこそが同種内での遺伝的多様性を生み出すもっとも本質的な原因なのです。
Ｏ型の遺伝子のように、ＤＮＡの配列の中で、かつてはタンパク質をコードしていたと思われるが、現在はその機能を失っているものを偽遺伝子とよびます。し かし、たとえば日本の血液型の分布は、Ａ型、Ｏ型、Ｂ型、ＡＢ型がほぼ４割、３割、２割、１割となっています。もし偽遺伝子であることで何らかの支障が出るこ とがあれば、こんなに多数の人がＯ型であるはずがありません。進化の過程のなかで淘汰されるはずです。 われわれのゲノムのなかには、誰であろうと、多くの偽遺伝子があることがわかっています。ある遺伝子については人類全体において偽遺伝子となっているものもあります。また ある遺伝子においては、血液型の遺伝子のように、機能を有している人もいれば、ＳＮＰがあって偽遺伝子となっている人もいるという場合もあります。
たとえば、ヒト は体内でビタミンＣを合成できませんが、それは合成に関わる遺伝子の１つが偽遺伝子となっているからです。ビタミンＣは食料から摂取できるため、突然変異によって偽遺伝子 化しても問題がなかったためでしょう。いったん偽遺伝子化した塩基配列が偶発的に起こる変異によって再び機能を回復する確率は極めて小さいため、偽遺伝子化し ても問題のなかった遺伝子はそのまま集団に残っていくことになります。さらに、偶発的な変異によって機能していた遺伝子が偽遺伝子化する確率はそれなりにある わけですから、そうした生存にとって必須でない遺伝子の偽遺伝子化はむしろ 時間とともに増えていくことになります。
他の例では、ヒトは嗅覚に関わる遺伝子を800個ほどもっていますが、その半分はすでに偽遺伝子となっています。一方、イヌは1100個の遺伝子をもち、 その うち偽遺伝子は300弱です。イヌにとって嗅覚から得られる情報がいかに重要かは明らかだと思いますが、われわれは視覚からの情報が嗅覚からの情報をはるかに上回ってお り、偽遺伝子が増えていくことに問題がなかったのです。
というわけで、Ｏ型の遺伝子が偽遺伝子であるということは何も問題がなく、少数派でないことが如実にそれを物語っています。ＡＢＯ血液型の役割はよくわ かっていませんが、かつては何らかの役割を果たしていたと思われます。しかし今はその機能がほとんど失われ、Ａ型、Ｂ型、Ｏ型、ＡＢ型のどの血液型であるかは 中立な 変異となっていると考えられます。
初回からここまで、分子生物学のセントラルドグマを理解していただくために、ＤＮＡとタンパク質の構造と機能の説明から始まり、転写→翻訳によってタンパク 質ができるまでの過程を説明、最後にその具体例として血液型遺伝子を見ていただきました。これで基本的な話はおしまいです。次回からは、これまでの話の応用編 です。タンパク質の働きに注目しながら、身近な生命現象を見ていこうと思います。
遺伝子多型 〜 「正常」と「異常」という分類からの脱却
父O型＋母B型からA型の子が生れた 〜 O型かB型の子しか生まれないは ずな のに・・・
ビタミンCと尿酸 〜 偽遺伝子化もまた進化